En 2001, Hellboy a quitté le BPRD, laissant Abe Sapien, Liz Sherman et les autres agents spéciaux défendre le monde face à la menace croissante des grenouilles. Alors qu'Abe découvre peu à peu ses origines, Liz et le reste de l'équipe se battent contre deux de leurs plus redoutables ennemis avec leur nouvelle recrue, Daimio.